Наследственные болезни накопления. Нейрональные цероид-липофусцинозы и болезнь Лафоры

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Поздний детский нейрональный цероидный липофусциноза 2 типа — это нейродегенеративное заболевание, вызванное дефицитом лизосомального фермента трипептидилпептидаза-1 (TPP1), который катаболизирует полипептиды в центральной нервной системе. TPP1 не имеет известной субстратной специфичности.

Дефицит активности TPP1 приводит к накоплению лизосомальных материалов, обычно метаболизированных этим ферментом в центральной нервной системе (ЦНС), что приводит к постепенному снижению моторной функции.

Церлипоназа альфа (rhTTP1) — профермент, поглощается клетками-мишенями в центральной нервной системе и транслоцируется в лизосомы через катион-независимый маннозо-6-фосфатный рецептор (CI-MPR, также известный как рецептор M6P/IGF2). Церлипоназа альфа активируется в лизосоме, а активированная протеолитическая форма rhTPP1 расщепляет N-концевые трипептиды белков.

Нарушение обмена липидогенных пигментов (липопигментов)

В настоящее время наиболее изученными из этой группы жиробелковых пигментов являются липофусцин, цероид и липохромы. Эти пигменты имеют практически одинаковые физикохимические и гистохимические свойства. В морфологии их различают по локализации. Липофусцином считают липопигмент лишь паренхиматозных и нервных клеток. Цероидом называют липопигмент мезенхимальных клеток, главным образом макрофагов.

Накопление липофусцина в клетках называется липофусцинозом.

Липофусцин — мелкий гранулярный золотисто-коричневый пигмент, образованный из фосфолипидов и белков. Он накапливается в цитоплазме в результате повреждения мембран цитоплазматических органелл. Это происходит в результате недостатка клеточных антиоксидантов, которые в норме предотвращают перекисное окисление липидов мембран органелл.

Липофусциноз бывает первичным (наследственным) и вторичным.

Первичный (наследственный) липофусциноз характеризуется избирательным накоплением липофусцина в клетках определенного органа.

Примеры первичного липофусциноза:

—наследственный гепатоз (синдром Дабина-Джонсона) с избирательным накоплением липофусцина в гепатоцитах сопровождающееся доброкачественной гипербилирубинемией. —нейрональный липофусциноз (синдром Шпильмейера—Шегрена) характеризуется накоплением пигмента в нервных клетках, что сопровождается снижением интеллекта, судорогами, нарушением зрения.

Вторичный липофусциноз наблюдается чаще всего у пожилых лиц при серьезном недоедании (кахексии) и при наличии хронических заболеваний (бурая атрофия миокарда, печени). Липофусцин также назван пигментом "износа". Чаще всего он накапливается в миокардиальных клетках, клетках печени и в нейронах. Причинами его накопления могут быть лекарственные интоксикации (аналгетики), недостаточность витамина Е (пигмент недостаточности витамина Е). Иногда он появляется в клетках при повышенной функциональной нагрузке (липофусциноз миокарда при пороке сердца). Липофусцин не вызывает никаких нарушений функции клеток.

Читайте также:  В вашей клинике делают операцию на парез наружной прямой мышцы глаза?

Нарушение обмена цероида

Цероид — липопигмент, образующийся в макрофагах путем гетерофагии при резорбции липидов. К образованию гетерофагических вакуолей (липофагосом) приводит эндоцитоз. Липофагосомы трансформируются во вторичные лизосомы (липофаголизосомы). В них липиды частично перевариваются лизосомальными ферментами и остаются внутри. Это так называемые третичные фаголизомы или телолизосомы, которые и содержат вещество под названием цероид.

В условиях патологии образование цероида чаще всего отмечается при некрозе тканей, особенно в участках кровоизлияний.

Нарушение обмена липохромов

Липохромы в основном представлены липидами, в которых присутствуют каротиноиды, являющиеся источником образования витамина А. Липохромы придают желтую окраску жировой клетчатке, коре надпочечников, желтому телу яичников.

В условиях патологии может наблюдаться избыточное накопление липохромов. Например, при сахарном диабете пигмент накапливается не только в жировой клетчатке, но и в коже, костях, что связано с резким нарушением липидно-витаминного обмена. При резком исхудании (кахексия) происходит конденсация липохромов в жировой клетчатке, которая становится охряно-желтой.

Предыдущая Оглавление Следующая

Обзор документа

Приведен актуальный перечень редких (орфанных) заболеваний. Всего — 214.

Таковыми принято считать заболевания с распространенностью не более 10 случаев на 100 тыс. человек. При этом неважно, существуют методы лечения и лекарственная терапия или нет.

Для стимуляции их исследований и создания лекарств обычно требуется поддержка государства.

Для просмотра актуального текста документа и получения полной информации о вступлении в силу, изменениях и порядке применения документа, воспользуйтесь поиском в Интернет-версии системы ГАРАНТ:

Диагностика

При наличии прогрессирующих неврологических расстройств, гепатоспленомегалии или дизостоза всегда нужно думать о лизосомных болезнях накопления. При сборе анамнеза нужно постараться выяснить родословную больного в трех поколениях, обращая особое внимание на близкородственные браки и сцепленное с полом наследование. Имеет значение и национальность: так, болезни Тея—Сакса, Нимана—Пика и Гоше чаще встречаются у евреев-ашкенази, маннозидозы и аспартилглюкозаминурия — у скандинавов, а ювенильная форма сиалидоза — у японцев.

Читайте также:  Врождённые мышечные дистрофии. Врождённые миопатии

Обязательно выясняют, как протекало развитие: обычно ребенок сначала развивается нормально, а затем наступают задержка и регресс психомоторного развития. Особенное внимание обращают на неврологические расстройства (эпилептические припадки, ухудшение зрения и слуха), замедленное или неправильное физическое развитие.

Типичны грубые черты лица, макроглоссия, помутнение роговицы, усиленный четверохолмный рефлекс (вздрагивание в ответ на внезапный раздражитель), гепатоспленомегалия, пупочные грыжи, тугоподвижность суставов и контрактуры. Для ранних стадий олигосахаридозов и мукополисахаридозов характерно ускорение роста, а для других болезней этой группы, наоборот, низкорослость.

При неврологическом обследовании определяют степень поражения белого и серого вещества и периферических нервов. При некоторых болезнях имеются типичные поражения кожи: ангиокератомы при болезни Фабри и фукозидозе, ихтиоз при мукосульфатидозе, папулы и плотные узлы на плечах и туловище при синдроме Гунтера.

При офтальмоскопии и осмотре со щелевой лампой можно увидеть помутнение роговицы или темно-красный цвет центральной ямки на фоне бледной сетчатки (симптом вишневой косточки). Исследуют мазок крови (при этом можно обнаружить вакуолизированные лимфоциты), делают анализ мочи на гликозаминогликаны, рентгенографию позвоночника и длинных трубчатых костей. Иногда при световой и электронной микроскопии биоптатов кожи, конъюнктивы, слизистой прямой кишки, костного мозга, печени и периферических нервов можно увидеть набухание лизосом.

Обычно на основании клинической картины, исследования скелета и концентрации гликозаминогликанов в моче можно предположить недостаточность ограниченного числа ферментов, активность которых проверяют в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи для постановки окончательного диагноза.

Диагностика

Первичная иммунная тромбоцитопения является диагнозом исключения, то есть подтверждается отсутствием прочих заболеваний и состояний, способных спровоцировать снижение числа тромбоцитов менее 100 х 109/л в 2 и более анализах крови (приема некоторых препаратов, состояния после гемотрансфузии, псевдотромбоцитопении, миелодиспластических синдромов, сопутствующих аутоиммунных заболеваний, лимфопролиферативных расстройств и т. п.).

Читайте также:  Головные боли и головокружение у ребенка

Снижение числа тромбоцитов дает основания подозревать болезнь Верльгофа

Основные диагностические методики:

Диагностика
  • сбор анамнеза (предшествующие провоцирующие факторы, отягощенная наследственность, эпизоды кровотечений);
  • общий анализ крови (выявляется изолированное снижение количества тромбоцитов наряду с нормальными показателями гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и отсутствием морфологических и функциональных аномалий форменных элементов);
  • микроскопия мазков периферической крови (на отсутствие аномальных клеток);
  • биохимический анализ крови;
  • трепанобиопсия костного мозга с цитологическим исследованием материала (при выявлении у пациента других гематологических нарушений и для больных нетипичных возрастных групп);
  • развернутая коагулограмма при тромбоцитопении менее 50 х 109/л;
  • выявление специфических антител к гликопротеинам тромбоцитов.

Болезнь Верльгофа – самая частая иммунная патология крови: она встречается у детей и взрослых с частотой 16–39 случаев (по другим данным, 50–100) на 1 миллион в год.

Клиническая картина

В зависимости от возраста, в котором появилась симптоматика, различают четыре формы заболевания[48]:

  • инфантильная (ранний детский вариант) — англ. Infantile neuronal ceroid lipofuscinoses (INCL);
  • инфантильная (поздний детский вариант) — англ. Late infantile neuronal ceroid lipofuscinoses (LINCL);
  • ювенильная (юношеская) — англ. Juvenile neuronal ceroid lipofuscinoses (JNCL);
  • зрелая (взрослая) — англ. Adult neuronal ceroid lipofuscinoses (ANCL).

Клиническая картина практически всех представителей группы восковидных липофусцинозов нейронов (нейродегенеративных лизосомных болезней накопления) характеризуется постоянно прогрессирующей потерей двигательных и психологических навыков, связанной с внутриклеточным накоплением липофусцина[48][49].

Симптоматика, характерная для всех типов восковидных липофусцинозов нейронов, включает признаки поражения центральной нервной системы с развивающейся и прогрессирующей атрофией головного мозга, которая обычно соответствует степени выраженности клинических нарушений. Впоследствии присоединяются судорожные припадки, особенно характерны миоклонические консульсии[1].

В случае инфантильной и ювенильной формы заболевания отмечают аномалию зрительного анализатора с последующей атрофией зрительного нерва, пигментным ретинитом и макулярной дегенерацией. Однако в случае зрелой (взрослой) формы эти признаки зачастую отсутствуют[1].